Nature 前传专题：2018 风湿病领域关键进展年度回顾

气喘病行业这两项的发展等奖项回顾为我们再现了在从前的 2018 年里所赢得的这两项的发展，在这些文章里，该行业的主要专家阐述了他们筛选的本等奖项 3-5 项这两项的发展，概述了它们的临床影响，以及对当前和未来研究的影响。

该等奖项回顾该软件发表于气喘行业权威期刊 Nature Reviews Rheumatology（影响突变 IF：15.661）上，小编将带您领略气喘病行业第一线的发展的精彩内容。

1-肥胖症的预防措施和病人

2018 年，肥胖症癫痫的病人赢得了重大的发展，经常出现了一种在此之后由医生催生的降低小鼠钠的政府机构步骤，并有证据得出结论别嘌呤羟基显然比非布司他较强更好的心血管壁安全特质。

这两项的发展：

以医生为催生的看护可以改善肥胖症病变的治果，而且较强如此一来本如此一来本 1

非布司他在肥胖症和心血管壁疟疾病变里应果断运主要用途 2

IL-1β衍生功用康纳单效可以预防措施肥胖症癫痫而不改变小鼠钠水平 3

肥胖症的政府机构要求

编号

推荐意见

1

诊疗其他部门即可发放诊疗关的文档，做好病变如此一来人教育工作

诊疗其他部门运主要用途气喘病学会小鼠钠要求顺利进行顺利完如此一来病人，进而发放有效的肥胖症政府机构

应对病变对疟疾的看法，并向他们发放有关肥胖症的其本质、原因、关联、后果和病人方案的文档

2

评估肥胖症的轻微程度和肝硬化

肥胖症的轻微程度可以通过肥胖症白玉的长期存在或技术手段上的侵蚀来评估

对高血压、糖尿病、慢特质肾脏疟疾、心血管壁疟疾、肥胖等共病应顺利进行筛查和必要病人

3

主角小鼠钠ppm的目标

一般病变 6u2009mg/dl

肥胖症白玉肥胖症、侵蚀特质肥胖症病变 5 mg/dl

4

开始降钠病人

根据长期存在的肝硬化选择降低钠病人和起始病人的血糖

运主要用途别嘌呤羟基作为一线病人

非布司他病人同时长期存在心血管壁疟疾的病变即可要果断

维护病变对显然在开始降低钠病人期间时有时有发生的肥胖症癫痫有预防措施措施，有预防措施肥胖症癫痫的行动计划

5

检测小鼠钠和滴定钠病人以在短期内

每月检测小鼠钠，直到在短期内

时有的随访病变显然有助于坚持病人

维护降钠病人充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

供参考：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞内人体内是 RA 潜在的效病毒病人捷径

长期以来细胞内人体内始终是生功用学的第一线，但在从前的十年里，我们逐渐认清细胞内生功用能量学在调控其会内功能方面的普遍特质。2018 年的程序研究已经突显细胞内人体内是类气喘肌肉炎的潜在病人效癌药功用。

如何通过新陈人体内来调控瘙痒的呢？上面我们来看类气喘肌肉炎 (RA) 里细胞内人体内调控基质和其会内的瘙痒每一次，如下图表。己糖转移酶 2 (Hexokinase 2, HK2) 特异特质 RA 肌肉如此一来母细胞内所发滑膜细胞内的侵袭特质。通过苹果酸复合物 GPR91 渗入的苹果酸其会叶肉细胞内的血管壁生如此一来，通过低氧其会突变 1α(HIF1α) 调控血管壁叶肉生长突变 (VEGF) 生如此一来。单核吞噬细胞内里灭活糖原衍生功用酶转移酶 3β(GSK3β) 引致转移酶和硫酸磷酸化增高，活特质氧生如此一来增高，线粒体动作电位增高，线粒体关的膜的如此一来型。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

这两项的发展：

如此一来母细胞内所发滑膜细胞内超转移酶，传达大量己糖转移酶 2 (hexokinase 2, HK2)，特异特质其侵袭表型；阻碍 HK2 是一种在此之后病人策略 1

通过苹果酸复合物 GPR91 摄取的苹果酸其会叶肉细胞内的血管壁生如此一来表型，通过低氧其会突变 1α特异特质血管壁叶肉生长突变激素，引致迁移、侵袭和血管壁激发增高 2

在类气喘特质肌肉炎和肾脏疟疾里，糖原衍生功用酶转移酶 3β捷径特异特质依赖于内质网到线粒体转运磷，吞噬细胞内的人体内活动增高 3

供参考：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 病症程序里有机体组的作用

结构特质化脓特质（SLE）是多心脏血栓疟疾的反映，它是由寄生虫防御捷径的过多活化和对最基本的永生交汇点的免疫标识导致。在 2018 年，排泄免疫和候选菌株的失调扩张如此一来为 SLE 病症程序里最第一线的这两项的发展。

这两项的发展：

在狼疮易感小鼠和结构特质化脓特质 (SLE) 病变亚集合里，菌株从十二指肠转移到胰脏，显然马达酪氨酸关的遗传的传达和自身突变的激发 1

对丝氨酸体 Ro60 的完整病菌共栖词源功用顺利进行免疫重启，可使易感生殖激时有发认知血栓和疟疾关的的血栓 2

与寒冷症候集合病变相似，SLE 病变排泄肠道多所发特质受限；相比之下，这两组病变的舌头肠道组如此一来有相当大不同 3

上面是显然导致 SLE 病症的致病生功用程序示意图：在健康集合体里，排泄屏障完好，由多种亚种组如此一来的排泄肠道处于动态连续特质稳定状态。时有发生明显的结构特质化脓特质 (SLE) 显然与排泄肠道多所发特质受限和排泄屏障受损有关，从而引致许多不尽相同的肠道关的的免疫失调。病菌转移到过水黏膜和胰脏可引致芳基乙烷复合物 (AhR) 该系统的激活、I 型酪氨酸 (IFN) 关的遗传的传达增高以及自身突变的激发。早期排泄定植如此一来型 B 细胞内库，并且有助于有机体集合亚种的连续特质和对涉及血栓病症功用理特质质的人类自身效原的病菌直向词源功用的诱因。暴露于病菌直系词源功用可以引发自身突变（例如丝氨酸膜复合物 Ro60）的激发。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

供参考：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-收复天然 Wnt 衍生功用来建模病人

Wnt 回波外周捷径是目前主要用途颚骨质疏松症的衍生功用人体内制剂的目标。2018 年的研究推断出了更多关于可诱导操纵 Wnt 关的回波外周的文档，构如此一来天然 Wnt 诱导程序和在此之后衍生功用人体内回波渠道，可以用来克服当前病人随之而来的再一。

这两项的发展：

可诱导 Wnt 衍生功用在颚骨里的升至，这显然是效硬化复合物制剂的衍生功用人体内作用的模拟器期原因，也显然是效 Dickkopf 关的复合物 1 制剂的受受限功效的原因 1-2

Wnt1 回波渠道显然是一种在此之后HDL复合物关的复合物 5 (LRP5) 单独的衍生功用人体内捷径 3

以前认为鞘氨羟基-1-磷酸酯是偶联突变，现今显然是效渗入病人的效癌药功用 4

针对经典 Wnt 回波外周的制剂随之而来的再一有很多：针对HDL复合物关的复合物 5 (LRP5) 特异特质的 Wnt 回波转导 (Wnt/LRP5 回波转导) 的效硬化剂病人的初始血糖虽然是衍生功用人体内的，才会引发天然 Wnt 衍生功用的升至，并在近期相同血糖的病人里被放大。随着时长的推移，这种升至诱导了病人的衍生功用人体内作用，引致「病人模拟器」。2018 年相符了构如此一来 Wnt 回波转导和鞘氨羟基-1-磷酸酯回波捷径在内的衍生功用（或半衍生功用）回波捷径。这些捷径是否受到天然 Wnt 衍生功用升至的受限尚能不吻合。收复 Wnt 衍生功用升至的其他步骤是阻碍多种衍生功用或引入无病人期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

供参考：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-游离 JAK 衍生功用开端的赶上

Janus 转移酶（JAK）衍生功用（jakinibs）通过大量细胞内突变效病毒中游回波外周，可有效病人血栓特质疟疾和气喘特质疟疾。现今已经研发出在此之后 JAK 衍生功用，可以游离诱导生殖 JAK 细胞内捷径，拥有更窄细胞内突变谱，但这些衍生功用与现有药功用相比如何？

这两项的发展：

Filgotinib 是一种 JAK1 游离衍生功用，在银屑病肌肉炎的病人里相当大，且没有意想不到的安全特质原因 1

非甾体类效炎药无效的强直特质脊柱炎病变采用 Filgotinib 相当大 2

2 个 III 期化疗证明游离 JAK1-upadacitinib 在 RA 里的有效特质 3-4

供参考：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

校对： 高薇